关于2'-氟-2'-脱氧核苷
2'-氟-2'-脱氧核苷是脱氧核苷在2'号位氟化修饰，作为一类新颖的核苷衍生物，可有效防止核酸酶的降解，在血清中的半衰期高达6个小时，因此具有良好的化学、酶稳定性，也是小核酸药物生产所需的基础物料之一，主要包括2'-氟-2'-脱氧腺苷、2'-氟-2'-脱氧胞苷、2'-氟-2'-脱氧鸟苷和2'-氟-2'-脱氧尿苷，随着小核酸药物的迅速崛起，作为小核酸药物的重要结构性原料，2'-氟-2'-脱氧核苷的市场需求量也在急速增长，因而此类化合物受到了人们的广泛关注。
为了满足国际市场上对2'-氟-2'-脱氧核苷的用量需求，杭州珲益生物科技有限公司通过先进的合成生物学技术平台，快速实现了包括2'-氟-2'-脱氧腺苷、2'-氟-2'-脱氧胞苷、2'-氟-2'-脱氧鸟苷和2'-氟-2'-脱氧尿苷在内的四种氟代核苷的制备，四种氟代核苷均已具备百公斤级供应能力，能够为客户提供产能稳定、质量优异的相关产品。
- 产品具体信息如下：
关于小核酸药物
小核酸药物（寡核酸药物，oligonucleotide）是由少量核苷组成的短链核酸，通过干预靶基因表达，实现相关疾病的治疗，主要包括反义寡核苷 (ASO)、小干扰RNA (siRNA)、微小RNA (miRNA)、小激活RNA (saRNA)、信使RNA (mRNA)、RNA适配 (Aptamer)等。
小核酸药物的研究始于20世纪70年代， 至1998年第一个小核酸药物Fomivirsen（商品名为Vitravene）获得FDA批准，此后小核酸药物研发获得广泛关注。但成药初期，小核酸药物存在体内易被核酸酶降解、具有免疫原性等缺点而容易被人体清除，导致有效性和安全性不足等系列问题，进而限制了其快速发展，直至2013年后，以Alnylam公司为代表的小核酸药物开发企业研发出新的化学修饰技术和GalNAc递送技术等，重新燃起了小核酸药物的研发热情，并在2015年后，快速进入爆发期，目前，已有十种以上的小核酸药物获批上市。
小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病，形成继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。
图1 全球首款获批小核酸药物Vitravene
重点小核酸药物介绍
自2015年以来，小核酸药物进入快速发展阶段，FDA已批准多款小核酸药物，大多数获批药物主要用于治疗罕见病， 2020年12月，诺华旗下的Inclisiran（商品名Leqvio）获上市批准，成为首款也是唯一的siRNA类降胆固醇小核苷药物，由此，小核酸药物的开发由罕见病成功转向常见病领域。
1.Biogen&Ionis：诺西那生（Nusinersen Sodium，商品名Spinraza）
诺西那生是一种反义寡核苷（ASO），用于治疗罕见的遗传性神经肌肉疾病脊髓性肌萎缩症(SMA)的特效药，是全球首个脊髓性肌萎缩症SMA精准靶向治疗药物，由Biogen和 Ionis 制药联合开发，于2016年12月23日获FDA批准，目前已在全世界包括中国的40多个国家地区获批上市，用于治疗儿童和成人的脊髓性肌萎缩症（SMA），2021年全球销售额18.9亿美元。
诺西那生通过改变SMN2基因的剪接，增加全功能性SMN蛋白的生产，通过鞘内注射给药，可以直接将药物输送到脊髓周围的脑脊液中，从而改善运动功能、提高生存率，改变SMA的疾病进程。在美国上市之初的治疗费用定价为12.5万美元/支，首年需要注射6次，治疗费用约75万美元，第二年的费用降低一半至37.5万美元。2019年4月28日，诺西那生钠注射液在中国上市，并成为中国首个能治疗SMA的药物，国内上市之初定价69.97万元/支。2021年12月，国家医保局经过两轮谈判，8次压价，将该药物从企业第一轮53680元/支的报价一路压到33000元/支，最终成功纳入国家医保目录。
2. Novartis：Inclisiran（商品名Leqvio）
Inclisiran是由诺华集团研发的一款降脂靶向药物，其商品名为Leqvio。Inclisiran的有效成分是一种小干扰RNA（siRNA）。它可以抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白9（PCSK9）的合成来降胆固醇。Inclisiran最开始是由小核酸药物领域的巨头公司Alnylam Pharmaceuticals开发，是first in class的降低LDL-C的小干扰RNA药物。随后，The Medicines Company公司获得了Inclisiran的全球独家开发和商业授权，诺华集团在2019年底通过近百亿美元收购了The Medicines Company，从而将Inclisiran并入自身产品管线。
2020年12月11日，Inclisiran（商品名Leqvio）获欧盟上市批准，成为首款也是唯一的siRNA类降胆固醇小核酸药物，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。该药物在2021年12月22日进一步获得FDA批准，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。Inclisiran药物的成功上市，标志着小核酸药物的开发由罕见病成功转向常见病领域，给小核酸药物未来的市场空间提供了更多的可能性。
图3 Inclisiran（Leqvio®）
小核酸药物发展趋势
小核酸药物相比现有的小分子和抗体药物具有靶点筛选快、研发成功率高、不易产生耐药性、更广治疗领域和长效性等优点，具有较大发展潜力。据调研，小核酸药物在未来十年内将有超过200亿美金的市场规模，治疗领域方面，常见病及肿瘤的市场规模将占总市场规模的50%左右，因此，小核酸药物市场在未来将有更广阔的发展空间。
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